2024年04月09日
近日，一项研究题为《瞬时受体电位蛋白Ankyrin 1依赖的细胞外信号调节激酶2在大脑皮层中的激活对皮层扩散去极化的贡献》在著名期刊《神经科学》上发表。该研究由来自西交利物浦大学理学院王旻艳教授课题组，成果揭示了ERK2是TRPA1作为预防和治疗偏头痛药物新靶点的下游分子。通过理解TRPA1如何通过调控EKR2活性调节中枢敏感化程度以及其对神经炎症反应的影响，可以更好地了解偏头痛的发病机制。
理学院王旻艳教授课题组的研究方向是关于偏头痛分子致病机制以及寻找新的药物靶点。王教授表示偏头痛是一种可致残性神经血管性系统疾病，患者多以反复发作的严重头痛、常伴随着恶心、呕吐、畏光、畏声等为特征。偏头痛已知与基因、环境、神经元和血管的异常活动有关。实际上，它涉及多种神经递质、神经调节通路和血管反应的复杂相互作用，是一种全身性疾病。据世界卫生组织（WHO）统计，目前全球超过十亿人深受慢性疾病偏头痛的困扰，然而目前的偏头痛治疗效果不理想且有一定的副作用。
“在目前对偏头痛的研究进展中，瞬间受体电位离子通道（TRPA1）是非常有前景的治疗靶点。”
王教授课题组前期已率先发现并报道了TRPA1是否以及如何使中枢增敏引发偏头痛的机制，在国际偏头痛致病机制研究中处于第一梯队。最近，他们进一步建立了一个由TRPA1激活剂诱导的急性偏头痛畏光小鼠模型并揭示了其促进三叉神经节炎性反应的分子通路。
“尽管偏头痛的确切成因和TRPA1信号如何传递给下游通路分子不完全清楚，分子细胞外信号调节激酶（ERK，包含ERK1和ERK2亚型）的作用引起了我们的极大兴趣。这种丝氨酸/苏氨酸选择性蛋白，在CSD（即大脑皮层短暂性兴奋后引发抑制现象）刺激后可以在外周和中枢脑区被磷酸化。”王教授说。
基于此，该研究特别关注了在动物偏头痛模型中，大脑皮层内ERK活性的调节和神经炎症因子的表达，并探讨了这其中是否涉及TRPA 1通道信号的传递。通过研究CSD和神经炎症，研究组发现TRPA1传递头痛信号与大脑皮层ERK2的活性密切相关。
“在偏头痛模型中，TRPA1通过激活分子细胞外信号调节激酶ERK2亚型（而非ERK1）传递信号，从而增加中枢系统的敏感性和神经炎性，促进偏头痛的发生。此次研究结果显示ERK活性在调节雄性啮齿动物大脑皮层对偏头痛刺激信号敏感性起着关键作用。通过在大鼠体内模型与小鼠体外模型进行实验，ERK活性的抑制显著延长了CSD的潜伏期，减少了其传播速率。”
此外，研究团队还发现，CSD诱导后，大脑皮层中的细胞质ERK磷酸化（pERK）水平升高，并与白介素-1β（IL-1β）的mRNA水平相关。这一发现表明，在CSD诱导的pERK升高过程中，同时介导神经炎症的产生。团队进一步揭示了转运受体潜在的关键作用：TRPA1抗体可降低大鼠脑皮层中细胞质pERK2水平，而不影响pERK1水平，并与脑皮层IL-1β蛋白水平正相关。相反，ERK激活剂可逆转TRPA1抑制剂引起的CSD潜伏期延长。
值得一提的是，本项研究历时三年，主要参与其中的是理学院的本科生，并取得了令人瞩目的成就。第一作者2023届李昊洋同学获得了西湖大学的直博名额；2022届龚子洋同学则获得了本校直博名额，其他本科作者2021届汪晨懿和2023届徐佳欣同学也分别斩获了UCL的硕士offer，继续深入攻读他们感兴趣的神经生物学课题。
关于作者
王旻艳教授
王旻艳教授于2011年加入西交利物浦大学生物科学系；同时在英国利物浦大学担任名誉教职，英国利物浦大学转化医学研究所博士生导师。在XJTLU任职之前，曾在英国中央兰开夏大学药学院和生物医学科学学院担任讲师。
2004-2008年期间，分别在英国纽卡斯尔大学神经生物研究所和布拉德福德大学生命科学院开展博士后研究工作。2004年获英国布拉德福德大学神经药理学博士学位，1997年获河北医科大学药理学硕士学位，1988年获药学学士学位。她在高等教育课程设计和开发方面拥有丰富的经验，并拥有英国高等教育教学硕士学位。
王教授拥有35年在偏头痛、癌症、糖尿病、脑缺血和癫痫等多领域的研究和新药评审经验。
自2000年以来，她主要致力于偏头痛致病机制和分子药物靶标开发和药理研究；2003年创建了西交利物浦大学神经生物学研究中心(西浦和王雯丽慈善基金会联合创办)。该中心拥有综合性的偏头痛研究平台和技术、多角度偏头痛临床前研究模型、和创新型国际化新型分子靶标用于新药开发。研究处于该领域前列。
有关她的出版物的更多详细信息，请访问： https://www.researchgate.net/profile/Minyan_Wang
素材与校对：王旻艳教授
翻译编辑：王璐谣
2024年04月09日