基因工程DNA“弹头” 精准打击常见癌症突变
2024年07月09日
近期，西交利物浦大学西浦慧湖药学院与天津医科大学总医院的科研人员突破性地设计了一种新分子，它能够识别并摧毁与多种癌症类型相关的突变蛋白。
肿瘤蛋白p53（TP53）在抑制肿瘤生长方面发挥着重要作用。TP53基因的突变会产生灾难性的影响，阻碍机体抵御肿瘤的能力，甚至还会促进肿瘤的生长。由于这些突变在癌症中极为常见，长期以来TP53一直是一个人们感兴趣的治疗靶点。然而由于难以找到与突变蛋白有效结合的方法，针对突变蛋白的治疗策略进展缓慢。
在最新的这项研究中，科研团队设计了一段人工DNA短序列来瞄准TP53的一种特定突变体。这种名为p53-R175H的突变与肺癌、结直肠癌和乳腺癌有关，具有这种突变特征的肿瘤更有可能对顺铂等化疗药物产生耐药性。
科研团队研发的分子dp53m，是一种蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），由两个组分协同工作，以识别和降解靶向蛋白。在dp53m中，第一种组分能特异性地与突变的p53-R175H蛋白结合，并且不影响正常TP53；第二种组分与一种名为泛素连接酶的酶结合，以分解靶向突变蛋白。
西浦慧湖药学院的吴思晋博士解释道，PROTAC的神奇之处在于它们能够将酶募集到靶向蛋白上，从而启动分解过程。
该项研究成果发表于学术期刊Science Bulletin。在论文中，吴思晋博士和合著者报告了使用dp53m对肺癌细胞培养物和患癌小鼠进行实验室测试的结果。结果显示，该分子可抑制携带p53-R175H突变的癌细胞的生长，而对携带其他类型突变或未突变的癌细胞没有影响。
与接受生理盐水注射作为对照的小鼠相比，接受dp53m治疗的小鼠的肿瘤生长水平要低得多，且小鼠的体重没有减轻，它们的其他器官也很健康，这表明该分子对健康细胞没有毒性。研究还发现，基于dp53m的治疗提高了突变癌细胞对化疗药物顺铂的敏感性。
吴思晋博士表示，“dp53m的开发不仅证实了利用RNA或DNA短序列作为PROTAC‘弹头’的可行性，还可能为与p53-R175H突变相关的癌症提供一种新的潜在治疗策略。”
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美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）发布的图示
（翻译：赵敏敏 编辑：石露芸）
2024年07月09日
