给RNA修饰“录视频”：西交利物浦大学科研团队开发新工具，看清细胞里的动态变化

如果说DNA是人类细胞中的“总说明书”，那么RNA则可被视作一份“工作副本”，帮助细胞利用遗传信息生成蛋白质，并执行维持生命活动所需的重要过程。

RNA在生成和加工过程中会发生化学修饰。这些修饰如同工作副本上的小标记，虽不会改变DNA中原有的遗传指令，却能影响RNA如何被加工、使用，以及它在细胞中保持稳定的时间。RNA修饰参与细胞发育、环境响应以及细胞状态转换等过程，也与癌症、神经系统疾病等疾病有关。

近日，西交利物浦大学生物科学与生物信息学系孟佳教授团队，包括博士生王昊哲，开发出一款名为VeloRM的计算工具，可用于追踪单个细胞中RNA修饰的变化。

理解这些修饰何时出现以及如何变化，不仅有助于研究人员探索疾病机制，从长远来看，更能为探寻新的疗法提供线索。

从静态快照到动态追踪

以往研究通常只能呈现某一时间点上的RNA修饰状态，相当于提供一张“静态快照”，只能看到某一瞬间发生了什么，却无法知道这些修饰是何时出现、又会如何变化。

VeloRM突破了这种静态视角，其核心创新在于能够区分剪接前后RNA中的修饰信号。所谓剪接，是指细胞去除RNA中的部分片段，并将剩余片段重新连接起来的过程。VeloRM正是利用了这一过程，分析剪接前和剪接后的RNA修饰信号，从而推断修饰的动态变化。

图片说明：VeloRM能区分剪接前后的RNA修饰信号，识别剪接位点附近剪接前RNA中的m⁶A高甲基化现象，并推断细胞状态转换过程中的RNA修饰速度。

王昊哲表示：“RNA修饰并不是静止不变的标记。我们希望VeloRM能为研究人员提供一种新方法，用来观察这些修饰如何产生并发生变化，以及它们可能如何影响细胞状态。”

研究人员分析了两类常见RNA修饰：一类叫m⁶A，全称N⁶-甲基腺苷，是RNA上的一种化学标记；另一类叫A-to-I RNA编辑，全称腺苷到肌苷的RNA编辑，会改变细胞读取RNA信息的方式。

借助VeloRM，研究人员在剪接位点附近发现了一组修饰位点。剪接位点是RNA片段在剪接过程中连接的位置。在这些位点上，剪接前RNA的m⁶A水平高于剪接后RNA。这表明，一些RNA修饰可能在RNA加工完成前就已经形成，并可能与剪接调控有关。这一发现有助于研究人员进一步理解RNA修饰发生的时间，而不仅是判断这些修饰是否存在。

捕捉细胞变化的动态过程

除了帮助研究RNA修饰形成的时间，VeloRM还能揭示这些修饰如何伴随细胞状态变化。

基于单细胞m⁶A数据，VeloRM识别出与细胞周期相关的RNA修饰模式。细胞周期是细胞生长和分裂的过程，而这些修饰模式总体上与已知的细胞周期阶段一致。该分析还凸显了这一过程中的一个潜在重要阶段。

孟佳教授表示：“这一方法识别出了一种与RNA修饰调控相关的短暂细胞状态。在这一阶段，RNA修饰水平会发生快速变化，这可能代表了治疗干预的一个理想时间窗口。”

研究人员还将VeloRM应用于A-to-I RNA编辑数据，并识别出伴随细胞分化发生的变化。细胞分化是细胞逐渐获得特定功能的过程。这表明，该工具可用于研究不同类型的RNA修饰以及一系列生物学过程。

王昊哲表示：“我们希望这一工具能帮助研究人员更好地理解RNA修饰在细胞变化过程中的作用，而不是仅把它们看作某一特定时刻捕捉到的静态信号。”

这些认识未来可能有助于研究人员理解，在癌症、神经系统疾病等疾病中，正常的细胞过程如何被扰乱，并支持未来RNA疗法相关研究。

虽然VeloRM目前还是一个计算框架，其分析所提示的生物学作用仍需要进一步实验验证。但它为研究RNA修饰提供了一种全新的观察方式。总体而言，这项研究展示了RNA生物学、单细胞测序和计算建模如何结合起来，从复杂的生物数据中获得新的洞见。未来，研究人员或许能借助这一工具，更深入理解疾病发生、发展的分子机制，并为RNA疗法的开发提供新思路。

该研究题为“VeloRM: Disentangling pre- and post-splicing RNA modification dynamics at single-cell resolution”，已发表于《Nucleic Acids Research》。

（记者：王璐谣 翻译：王璐谣 编辑：张蔚 部分图片提供：孟佳）